Блог

Aug 31, 2023

Агрегация TMEM106B при нейродегенеративных заболеваниях: связь генетики с функцией

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 54 (2023) Цитировать эту статью 690 Доступов 11 Подробности Altmetric Metrics Мутации гена TMEM106B являются факторами риска различных заболеваний.

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 54 (2023) Цитировать эту статью

690 Доступов

11 Альтметрика

Подробности о метриках

Мутации гена TMEM106B являются факторами риска различных нейродегенеративных заболеваний. Предыдущее понимание основного механизма было сосредоточено на нарушении биогенеза лизосом, вызванном потерей функции TMEM106B. Однако мутации в TMEM106B повышают уровень его экспрессии, поэтому молекулярный процесс, связывающий эти мутации с очевидным нарушением функции TMEM106B, остается загадочным.

Недавние новые исследования показали, что белки TMEM106B образуют внутриклеточные амилоидные нити, которые повсеместно существуют при различных нейродегенеративных заболеваниях, иногда являясь доминирующей формой агрегации белков. В свете этих новых результатов в этом обзоре мы систематически исследовали предыдущие попытки понять функцию TMEM106B в физиологических и патологических состояниях. Мы предполагаем, что агрегаты TMEM106B могут рекрутировать нормальные белки TMEM106B и вмешиваться в их функцию.

Мутации TMEM106B могут привести к дисфункции лизосом, способствуя агрегации TMEM106B, а уменьшение этих агрегаций может восстановить лизосомальную функцию, обеспечивая потенциальную терапевтическую мишень для различных нейродегенеративных заболеваний.

Мутации TMEM106B были идентифицированы как генетические факторы риска нейродегенеративных заболеваний, в том числе лобно-височной долевой дегенерации (FTLD) [1] и возрастной энцефалопатии, связанной с преобладанием лимбической системы TAR ДНК-связывающего белка 43 (TDP-43) [2]. Сообщалось также, что TMEM106B модулирует когнитивные функции пациентов при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (БА) [3], болезнь Паркинсона (БП) [4] и боковой амиотрофический склероз (АЛС) [5]. Классические исследования функции TMEM106B показали, что этот белок является важным регулятором лизосомальной функции [6]. Таким образом, связанные с заболеванием генетические полиморфизмы TMEM106B могут способствовать патогенезу, нарушая функции лизосом. Эта точка зрения недавно была оспорена в ряде докладов. Эти исследования показали, что агрегация TMEM106B является широко распространенной патологией, которая существует в посмертных тканях головного мозга при различных нейродегенеративных заболеваниях, включая FTLD, PD, AD, ALS и множественную системную атрофию (MSA) [7,8,9,10]. Эти результаты позволяют предположить, что TMEM106B может образовывать агрегацию белков, которая может способствовать нейродегенерации. Совокупность этих исследований указывает на то, что основной механизм, связывающий мутацию TMEM106B и начало заболевания, может заключаться не только в потере функции регуляции биогенеза лизосом, но и в усилении токсичности из-за образования агрегатов белка. В свете этой новой возможности необходима переоценка предыдущего мнения о функции TMEM106B и ее связи с нейродегенеративными заболеваниями.

Ген TMEM106B человека расположен на хромосоме 7p21 и имеет девять экзонов. Наиболее хорошо изученный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) rs1990622 находится в некодирующей области, которая может играть регуляторную роль. Аллель Т в этом положении считается мажорной изоформой (частота T/C составляет 0,58/0,42 у европеоидной популяции и 0,37/0,63 у азиатской популяции) [11]. Основной аллель Т связан с более высоким риском развития нейродегенеративных заболеваний или усугубления снижения когнитивных функций, тогда как минорный аллель С связан с защитным фенотипом. Кроме того, сообщалось, что один кодирующий вариант TMEM106B, Thr185Ser, кодируемый SNP rs3173615 (C/G 0,60/0,40 у европеоидов и 0,37/0,63 у азиатов), защищает от нескольких нейродегенеративных расстройств [12, 13]. Ниже мы суммировали эти исследования человеческих ассоциаций.

Наиболее надежная связь между полиморфизмом TMEM106B и развитием заболеваний зарегистрирована при заболеваниях, при которых TDP-43 является основной протеинопатией головного мозга. Например, тельца включения TDP-43 являются первичной агрегацией, обнаруживаемой у пациентов с основным подтипом лобно-височной долевой дегенерации (FTLD-TDP). Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования показали, что основной аллель T SNP rs1990622 связан с повышенным риском FTLD-TDP (отношение шансов: 1,64), тогда как минорный аллель C является защитным (отношение шансов 0,61) [14,15,16 ]. Сообщается, что аллель rs1990621 связан с нейропротекторным эффектом у пациентов с FTLD [3]. Среди людей, несущих мутации гена програнулина (GRN), которые, как известно, вызывают FTLD, SNP TMEM106B rs1990622 может еще больше увеличить риск FTLD-TDP, потенциально за счет модуляции уровней GRN [14, 15, 17]. С другой стороны, исследования не обнаружили связи между rs1990622 и подтипами FTLD без патологии TDP-43 [18], что позволяет предположить, что взаимодействие с TDP-43 может быть важным для патогенезного эффекта SNP TMEM106B.